LSD-25.

di GIADA CENTOFANTI

Il 29 aprile Albert Hofmann, celebre chimico svizzero, è morto alla veneranda età di 102 anni. Hofmann – che nel 2007 figurava al primo posto della classifica dei 100 geni viventi, stilata da un team di esperti in creatività e innovazione e pubblicata il 31 ottobre scorso dal Daily Telegraph – divenne noto per aver sintetizzato la dietilamide dell’acido lisergico, ovvero l’LSD.
Spinto dall’interesse per la chimica delle piante e degli animali, nel 1929 Hofmann entrò a far parte dei laboratori di ricerca chimico-farmaceutica della Società Sandoz di Basilea per lavorare su prodotti naturali. Il compito dell’équipe del professor Arthur Stoll, di cui Hofmann era assistente, consisteva nell’isolare i principi attivi delle piante medicinali conosciute allo scopo di produrne gli esemplari puri con cui realizzare preparazioni farmaceutiche stabili e perfettamente quantificabili. Le piante medicinali prese in esame erano quelle di riconosciuto valore ma che a causa della loro instabilità e del loro incerto dosaggio avevano sempre trovato scarso impiego in medicina: la digitale (Digitalis), la scilla mediterranea (Scilla maritima) e l’ergot della segale (Secale cornutum). Nel 1935 la Sandoz decise di interrompere provvisoriamente questi studi, e Hofmann, alla ricerca di un nuovo campo di indagine, chiese a Stoll di poter proseguire gli studi sugli alcaloidi dell’ergot, che lo stesso professore aveva iniziato nel 1917 e terminato nel 1918 con l’isolamento dell’ergotamina, sostanza che ottenne un immediato riconoscimento nella terapeutica come farmaco antiemicrania e come emostatico in ostetricia. Nonostante questi successi, la Sandoz chiuse le ricerche subito dopo la separazione dell’ergotamina e la determinazione della sua formula empirica. All’inizio degli anni ‘30 però si stava aprendo una nuova era nella sperimentazione sulla segale cornuta, soprattutto grazie allo studio di di W.A. Jacobs e L.C. Craig dell’Istituto Rockefeller di New York. I due scienziati riuscirono infatti a isolare e definire la struttura di base comune a tutti gli alcaloidi dell’ergot e la chiamarono acido lisergico.
Gli studi di Hofmann sull’ergot produssero risultati molto interessanti, come lui stesso ricorda nel libro “Il mio bambino difficile” scritto nel 1979: “L’acido lisergico si rivelò una sostanza piuttosto instabile e la sua associazione con i radicali basici comportò alcune difficoltà. Trovai alla fine, nel procedimento conosciuto come Sintesi di Curtius, un metodo che risultò proficuo per unire acido lisergico con ammine. Con questa tecnica produssi un numero elevato di composti dell’acido lisergico. Grazie alla combinazione di questo con l’amino alcol propanolamina ottenni un composto che era identico all’ergobasina, l’alcaloide naturale dell’ergot. Avevo raggiunto la prima sintesi parziale, cioè la produzione artificiale, di un alcaloide della segale cornuta. Ciò non ebbe solamente un’importanza scientifica, in quanto confermava la struttura chimica dell’ergobasina, ma anche un valore pratico, perché 1’ergobasina, il principio ecbolico (ovvero che favorisce le contrazioni uterine e l’espulsione del feto, n.d.r.) ed emostatico dell’ergot, è presente in esso in quantità molto ridotta. Con questa sintesi parziale i numerosi alcaloidi della segale cornuta potevano ora essere trasformati in preziosa ergobasina. Dopo questo successo iniziale, le mie indagini proseguirono su due fronti. Per prima cosa, provai a migliorare le proprietà farmacologiche dell’ergobasina modificando il suo radicale amminoalcol. [...] Fu ottenuto un principio attivo che superò nelle sue proprietà terapeutiche perfino l’alcaloide naturale. Questa ergobasina perfezionata, conosciuta con il nome di Methergin, ha avuto ampio riconoscimento come ecbolico ed emostatico”.
In seguito Hofmann utilizzò altre volte lo stesso procedimento sintetico per produrre nuovi composti dell’acido lisergico, visto che aveva una struttura chimica che faceva presagire altri tipi di proprietà farmacologiche interessanti.
“Nel 1938 produssi la venticinquesima sostanza di questa serie di derivati dell’acido lisergico: la dietilamide dell’acido lisergico, abbreviato LSD-25 per uso di laboratorio.”scrive Hofmann. La sua intenzione era quella di ottenere uno stimolante per la circolazione e la respirazione, tuttavia la sostanza non suscitò particolare interesse nei medici e nei farmacologi della Sandoz e perciò andò a finire nello scaffale delle sostanze “inutili”.
Dopo cinque anni però Hofmann, come guidato da un presentimento, decise di ripetere la sintesi dell’LSD-25 e fu quel giorno che il chimico ne scoprì fortuitamente gli incredibili effetti.
Nel rapporto al professor Stoll Hofmann scrive: “Venerdì scorso, 16 aprile 1943, a pomeriggio inoltrato ho dovuto interrompere il lavoro in laboratorio e far ritorno a casa. Ero affetto da una profonda irrequietezza, accompagnata da leggere vertigini. Mi sono sdraiato e sono sprofondato in uno stato di intossicazione niente affatto spiacevole, marcato da una immaginazione particolarmente vivida. In una condizione simile al sogno, a occhi chiusi (la luce del giorno era abbagliante e fastidiosa), riuscivo a scorgere un flusso ininterrotto di figure fantastiche, di forme straordinarie che rivelavano intensi giochi caleidoscopici di colore. Dopo circa due ore questo stato svaniva”. Hofmann ipotizzò subito una relazione con la sostanza con cui stava lavorando, che probabilmente, nonostante le misure di sicurezza prese, era venuta a contatto con i suoi polpastrelli. A quel punto il chimico decise di sperimentare la dietilamide dell’acido lisergico su se stesso per meglio comprenderne gli effetti.
Dai test risultò che l’LSD-25 era una sostanza psicoattiva con proprietà straordinarie: provocava effetti psichici molto profondi a bassissimi dosaggi, non interrompeva l’attività cosciente di memorizzazione e non lasciava postumi. Per questo Hofmann ritenne che le proprietà del nuovo composto avrebbero potuto essere impiegate in farmacologia, in neurologia e in psichiatria, e, alla luce delle nuove scoperte, la Sandoz ricominciò la sperimentazione sulla sostanza.
A partire dalla fine degli anni ’40 l’LSD cominciò a essere impiegato in campo psichiatrico negli Stati Uniti e in Inghilterra, e fino alla metà degli anni ‘70 vennero condotti innumerevoli studi e ricerche sul campo. In psichiatria l’utilizzo dell’LSD da parte degli studenti era una pratica comunemente accettata: veniva considerata come uno “strumento di insegnamento” attraverso cui il ricercatore poteva comprendere soggettivamente la schizofrenia.
Verso la metà degli anni ‘50 alcuni medici e psichiatri che avevano sperimentato l’LSD nel loro lavoro cominciarono ad utilizzare la sostanza con scopi “ricreativi” e a condividerla con colleghi e amici. Fra i primi a farlo ci fu lo psichiatra inglese Humphry Osmond, che nel 1957 coniò il termine “psichedelico” per descrivere l’esperienza vissuta grazie agli allucinogeni.
Altri studiosi – in particolare Timothy Leary e Richard Alpert, entrambi docenti di psicologia ad Harvard – si convinsero che l’LSD poteva avere altre applicazioni oltre a quelle cliniche ed essere un mezzo di crescita ed esplorazione spirituale. Tuttavia, accusati di non essere guidati da uno spirito propriamente scientifico, vennero allontanati dalla comunità accademica. Leary e Alpert furono strumentali nel diffondere l’uso e la conoscenza dell’LSD tra il grande pubblico inserendosi nei movimenti di cultura alternativa degli anni Sessanta.
A seguito della diffusione in ampie fasce di popolazione dell’LSD come sostanza stupefacente, la Sandoz decise nel 1965 di sospenderne la produzione. Di lì a poco l’LSD sarebbe stato dichiarato sostanza illegale nella maggior parte dei paesi del mondo e la sua vendita per scopi medici vincolata da leggi severissime, bloccando così molte delle ricerche in corso. La produzione e la commercializzazione di questa sostanza continuò comunque clandestinamente alimentando il mercato nero delle sostanze stupefacenti.
Nel frattempo Hofmann era diventato direttore del Dipartimento dei prodotti naturali della Sandoz e proseguiva i suoi studi sulle sostanze allucinogene che si trovano in alcuni funghi messicani (Psilocybe mexicana) e in altre piante utilizzate da popolazioni aborigene. Hofmann e colleghi isolarono il principio attivo dei funghi da cui poi ottennero due nuove sostanze, psilocibina e psilocina, che condividono con l’LSD particolari caratteristiche chimico-strutturali e manifestano un’azione psichica molto simile. In seguito il chimico si interessò ai semi della Rivea corymbosa messicana il cui principio attivo, l’ergina (amide dell’acido lisergico o LSA), è strettamente collegato all’LSD.
Hofmann lavorò alla Sandoz fino al 1971. In seguito è stato membro del Comitato per il premio Nobel, socio della World Academy of Sciences, membro of the International Society of Plant Research e della American Society of Pharmacognosy.
Per tutta la sua vita ha scritto (o collaborato a) vari libri, articoli scientifici e saggi, ha tenuto conferenze ed è sempre stato una figura di riferimento per la comunità psichedelica.
Nel 1988 fu istituita la Albert Hofmann Foundation con lo scopo di raccogliere una vasta documentazione riguardante gli studi sull’esplorazione della coscienza umana.
Il 5 dicembre 2007 segna una svolta nella ricerca medica sull’LSD. Infatti, la Commissione etica del cantone di Argovia in Svizzera, la Swissmedic (Istituto svizzero prodotti terapeutici) e l’Ufficio federale della sanità hanno approvato in quella data l’avvio di uno studio psicoterapeutico che prevede la somministrazione di LSD a pazienti che soffrono di attacchi di ansia associati al cancro in fase terminale o ad altre malattie incurabili. Questa ricerca – che è estremamente importante perché è la prima che dopo oltre 35 anni torna ad indagare le capacità terapeutiche dell’LSD – è stata condotta dal Dr. Peter Gasser e sponsorizzata dalla Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies e ha coinvolto 12 pazienti. Lo studio è partito a gennaio, durerà due anni e consentirà agli esperti di verificare se l’uso dell’LSD permette effettivamente di lenire le angosce dei pazienti e se la sostanza può essere somministrata senza rischi.

EFFETTI E MECCANISMI D’AZIONE DELL’LSD

GLOSSARIO

Dal punto di vista clinico LSD può indurre: perdita di consapevolezza e lucidità psico-fisiche, contrazioni uterine, aumento della temperatura del corpo, elevati livelli di zucchero nel sangue, secchezza della bocca, diverse sensazioni della temperatura corporea (caldo e freddo), aumento del ritmo cardiaco, contrazione della mandibola, forte sudorazione, dilatazione delle pupille, alterazioni del sonno. Gli effetti a livello psicologico possono essere: alterazione della coscienza, perdita di consapevolezza e lucidità, riduzione dei riflessi psico-fisici, impossibilità di concentrazione, grande difficoltà di eloquio, cambio di stato d’animo con estrema facilità, depressione, euforia, allucinazioni visive e sensoriali, distorsione della consapevolezza del tempo, dello spazio e del sé. In certi casi si verificano delle sinestesie, ovvero un fenomeno di sincronismo funzionale di due organi di senso, conseguente alla stimolazione di uno solo dei due, che porta a percepire uno stimolo (ad esempio il suono) con una reazione netta e propria di un altro senso (ad esempio la vista). Gli effetti psicoattivi dell’LSD sono dovuti soprattutto alla sua azione sui recettori della serotonina (recettori 5-HT). La serotonina (5-idrossitriptamina, abbreviato 5-HT) è una sostanza simile a un ormone prodotta naturalmente dalla ghiandola pineale, ovvero una ghiandola che si trova al centro del cervello e che secerne ormoni. Uno dei ruoli più importanti svolti dalla serotonina è quello di neurotrasmettitore, una sorta di “messaggero chimico” interno al cervello che permette la comunicazione tra le cellule nervose. In funzione di neurotrasmettitore la serotonina svolge numerosi compiti nel corpo umano, fra cui il controllo del sonno, dell’appetito, della memoria, dell’apprendimento, nonché la regolazione della temperatura, dell’umore, del comportamento, delle funzioni cardiovascolari e di quelle endocrine, delle contrazioni muscolari. L’LSD, una volta assorbito, imita il comportamento della serotonina nel cervello, di conseguenza il corpo lo “confonde” con la serotonina e lo mette in circolo attraverso le fessure sinaptiche. L’LSD ha una affinità più elevata per i recettori 5-HT che la serotonina stessa, in questo modo la presenza dell’LSD impedisce alla serotonina di inviare messaggi neurali nel cervello. Una volta che la molecola dell’LSD è legata alle proteine dei recettori il messaggio neurale si ferma e l’impulso viene reindirizzato verso le aree più antiche del cervello, dove poi il flusso sanguigno lo trasmette ai centri sensoriali e alle aree motorie. Esistono molte similitudini tra le molecole di serotonina e LSD, la più evidente delle quali è sicuramente la stretta somiglianza fra le loro strutture, in particolare l’anello indolico (in blu nella figura). La combinazione delle varie somiglianze chimiche fra le due molecole fa sì che l’LSD sia in grado di imitare la serotonina. Fino a qualche tempo fa però era stato impossibile spiegare perché altri composti, pur attivando gli stessi recettori della serotonina, non avessero effetti allucinogeni. A cominciare a far luce su questo mistero ci ha pensato uno studio apparso nel 2007 sulla rivista “Neuron” a firma di Stuart Sealfon, del Dipartimento di neurologia della Mount Sinai School of Medicine di New York, Jay Gingrich, del Dipartimento di psichiatria della Columbia University di New York e colleghi. Il team di ricerca ha scoperto infatti che l’attivazione dei recettori della serotonina da parte dell’LSD e degli altri allucinogeni provoca una specifica regolazione delle proteine Gi/o eterotrimeriche sensibili alla tossina della pertosse (PTX) e delle proteine Src, il che rende unico il modello di induzione genica (ovvero l’attivazione di geni inattivi) degli allucinogeni e ne spiega ulteriormente gli effetti. Fonti Ang R., Bradley-Moore M., Chan P., Ge Y., Gingrich J.A., Gonzalez-Maeso J., Ivic L., Lira A., Sealfon S.C., Weisstaub N.V., Zhou M., Zhou Q. Hallucinogens Recruit Specific Cortical 5-HT2A Receptor-Mediated Signaling Pathways to Affect Behavior . Neuron, Vol 53, 439-452, 01 February 2007 Hofmann A. My problem child. 1979 Rosling C. Lysergic Acid Diethylamide. Su www.chm.bris.ac.uk/motm/serotonin/LSD.HTM Rosling C. Serotonin. Su www.chm.bris.ac.uk/motm/serotonin/home1.htm

Alcaloidi sostanze organiche azotate di costituzione complessa, specialmente di origine vegetale, dotate di energica azione su diversi meccanismi fisiologici e perciò usate in farmacologia sin dall’antichità. Ammine (var. amine) composto derivato dall’ammoniaca; sono molto diffuse nelle piante e negli animali e molte di esse hanno attività fisiologica. Anello indolico composto chimico costituito da atomi di natura diversa che formano una catena chiusa. Ergot nome comune dato ad un ascomiceta denominato Claviceps purpurea che è parassita delle graminacee. I semi infestati da questo fungo si trasformano in protuberanze ricurve (sclerozi), che si propagano dalla pellicola al posto dei normali chicchi, con gradazione di colore che va dal marrone chiaro al marrone violetto. Gli sclerozi sono simili a cornetti o clavette che conferiscono alla segale infestata il nome comune di “segale cornuta”. Molecola il più piccolo aggregato di atomi di una sostanza che possegga le caratteristiche chimiche specifiche della sostanza stessa. Pertosse malattia infettiva acuta, contagiosa ed epidemica, frequente nei bambini fra i due e i sei anni, dovuta a un batterio (Haemophilus pertussis) e caratterizzata da un’infezione delle vie respiratorie con parossismi di tosse. Proteina Src proteina di segnalazione specializzata in messaggi che controllano la crescita delle cellule; si trova appena all’interno della membrana cellulare. Proteine G molecole fondamentali per la trasduzione del segnale che agiscono nel contesto intracellulare; sono dette eterotrimeriche quando sono formate da tre diverse subunità: α, β e γ. Psilocibina e Psilocina composti alcaloidi estraibili da alcuni funghi di origine tropicale e subtropicale del Sud America, del Messico e degli Stati Uniti, del genere Psilocybe e Stropharia. Struttura molecolare (o Struttura chimica di una molecola) indica la posizione in una molecola degli atomi, ioni o gruppi l’uno rispetto all’altro, così come il numero e l’ubicazione dei legami chimici. Tossina sostanza organica di origine batterica, vegetale o animale, dotata di azione tossica e che, se introdotta nell’organismo, provoca la formazione di anticorpi. Fonti AA.VV. Biology-Online Dictionary. Su www.biology-online.org/dictionary/Main_Page De Mauro T. De Mauro. Il dizionario della lingua italiana. Paravia editore. Versione online www.demauroparavia.it Goodsell D.S. Molecule of the month, july 2003. Src Tyrosine Kinase. Su www.rcsb.org Hofmann A. My problem child. 1979 Morelli A. Dispense del corso di Chimica Biologica II. CdL in Scienze Biologiche , Università degli studi di Genova. Su www.biologia.unige.it/corsi/panfoli.html